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揭露驯化我们基因组的蛋白质

发布日期:2019-04-23 
EPFL的科学家团队对一个庞大而神秘的人类蛋白质家族进行了基因组学和进化研究，以证明它负责利用人类基因组中数以百万计的转位因子。这项研究揭示了在健康和疾病方面影响所有人类生物学的主要物种特异性基因调控网络。
 
人类基因组包含数百万个序列，这些序列来自所谓的转位因子，即围绕整个基因组“跳跃”的遗传单元。他们长期以来被认为是垃圾DNA，转位因子现在被认为是影响基因表达。然而，目前还不清楚这项法规的范围以及如何加以利用。EPFL科学家们现在已经对约350种人类蛋白质的家族进行了第一次广泛的研究，表明它们与转座因子建立了一个复杂的相互作用，以建立基本上人类特有的基因调控网络。这项研究成果发表在《自然》杂志上，还追溯了这些蛋白质的进化史，为遗传学和医学开辟了一个新的领域。
 
在EPFL的Didier Trono实验室几年前发现，在胚胎发生的最初几天，一种蛋白质作为许多KZfps（KRAB-containing zinc-finger proteins）的辅因子参与了沉默转位因子。现在，他和他的合作者对人类KZFPS进行了广泛的分析，追溯了他们的进化历史，并确定了他们的基因组目标。
 
科学家们将系统遗传学（研究不同物种之间的进化关系）与基因组学结合起来，研究一个生物体的基因组如何调节其生物学特性。通过对203种脊椎动物的基因组进行比较，他们首次发现KZFPS的起源可追溯到四足动物（四足动物）和腔棘鱼（一种4亿年前进化的鱼类）的共同祖先。KZFP可转置元系统的这种进化保守性暗示了它的基本重要性。
 
随后，Trono的团队绘制出了大多数人类KZfps的基因组目标，发现最大的部分识别可转座元件。”绝大多数kzfps与转座元件中的特定基序结合。对于每个kzfp，我们可以分配一个可转置元素的子集，并且还发现一个可转置元素通常可以与几个kzfp交互。它是一个高度组合和通用的系统。”
 
EPFL的科学家们最终证明，KZfps可以在精细调节的调控平台中转换可转座的元素，这些调控平台影响基因的表达，可能发生在发育的所有阶段和所有人类组织中
 
“在大约4.2亿年前出现之后，KZfps以一种特定于谱系的方式迅速进化，与转座因子入侵宿主基因组的方式相似，”Trono说。这种共同进化导致了人类基因调控网络的形成，这种网络在很大程度上适合于我们的物种，或者至少是受到限制的灵长类动物——进化的距离越远，相似性就越少。”
 
这项研究的数据表明，KZFP与转座因子合作，创造了作者所说的“一个很大程度上物种限制的表观遗传调控层”。表观遗传学指的是影响基因表达或抑制的生物学过程，主要是DNA及其相关蛋白质的生化修饰。作为一个研究领域，表观遗传学近年来得到了广泛的关注，揭示了遗传学先前难以想象的复杂性和优雅性。
 
“KZFPS有助于使人类生物学与众不同，”特隆诺说。连同它们的基因组目标，它们可能会影响人类生理学和病理学中的每一个事件，并通过在很大程度上具有物种特异性来实现这一点——一般系统存在于许多脊椎动物中，但在每一种情况下，它的大多数组成部分都是不同的。”这项工作的发现将帮助科学家识别当前可能存在的缺陷。NT动物模型和构建一个更准确的基因如何在人类中工作的图片。
 
“这篇论文揭开了一个基本上不被怀疑的东西：人类基因调控的巨大的物种特异性维度，”特隆诺说。它对我们对人类发展和生理学的理解有着深刻的影响，并为我们提供了大量的资源来研究这个系统的干扰如何导致癌症等疾病。

最后更新:2019-04-23